Sensibilidad química múltiple

#sensibilidadquimica #chemicalsensitivity La Sensibilidad Química Múltiple:Mecanismos Toxicológicos y Sensibilidad

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La Sensibilidad Química Múltiple: mecanismos toxicológicos y sensibilidad

Martin L. Pall
Profesor Emérito de Bioquímica y Ciencias Médicas Básicas, Universidad Estatal de Washington y Director de Investigación, el Grupo Paradigma de Investigación Décimo
638 NE 41st Ave.
Portland, OR 97232-3312 EE.UU.
503-232-3883
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"...Resumen:

 Los casos de sensibilidad química múltiple (SQM) se informó que se inició por siete clases de productos químicos. Cada uno de los siete actos a lo largo de una vía específica, indirectamente producir aumentos en la actividad de NMDA en el cuerpo de los mamíferos. Los miembros de cada una de estas siete clases han sus respuestas tóxico bajado por los antagonistas de NMDA, que muestra que la respuesta de NMDA es importante para las acciones de estos productos químicos tóxicos. El papel de estas sustancias químicas que actúan como tóxicos, en el inicio de los casos de SQM ha sido confirmado por la evidencia genética demuestra que los seis genes que influyen en el metabolismo de estas sustancias químicas, todos influyen en la susceptibilidad a la SQM. Es probable que los productos químicos actúan a lo largo de estas mismas vías, que conduce a una mayor actividad de NMDA cuando provocan respuestas de sensibilidad en pacientes del MCS.

La naturaleza crónica de la SQM y también relacionados con enfermedades multisistémicas se cree que está producida por un mecanismo del ciclo vicioso bioquímico, el ciclo de NO/ONOO-, que se inicia con distintos factores de estrés que incrementan los niveles de óxido nítrico y peroxinitrito (con algunos, pero no otros que actúan a través de estimulación NMDA). El ciclo NO/ONOO- se basa en el bien documentados mecanismos individuales. La interacción de este ciclo con anterioridad documentados los mecanismos de SCV, sensibilización neuronal y la inflamación neurogénica, explica muchas de las propiedades explicadas anteriormente de MCS. Este mecanismo global también es apoyado por los correlatos fisiológicos que se encuentran en SQM y enfermedades relacionadas multisistémicas, las respuestas objetivamente medibles a la exposición de bajo nivel de sustancias químicas en los enfermos de SQM, muchos estudios de modelos animales aparentes de MCS y también la evidencia de los ensayos terapéuticos de enfermedades relacionadas con el MCS. Algunos han argumentado que la SQM es una enfermedad psicogénica, pero este punto de vista es completamente inconsistente con estos datos diversos sobre la SQM y enfermedades relacionadas con la literatura y la psicogénesis reivindicación de MCS es profundamente defectuoso. Además, dos predicciones raras que pueden ser utilizados para probar psicogénesis tanto conducir al rechazo de la hipótesis psicogénico. Mientras que el mecanismo del ciclo NO/ONOO- de MCS es apoyada por muchas observaciones diferentes, también hay varias áreas donde se necesita más estudio.

  

Introducción

La sensibilidad química múltiple (1) (MCS), también conocida como intolerancia a la química, las sensibilidades químicas múltiples, sensibilidad química, o pérdida de sustancia tóxica inducida de tolerancia (GIRE) es una enfermedad o una enfermedad en la exposición a sustancias químicas anterior aparece para iniciar la sensibilidad de amplio alcance característicos de MCS. La inferencia de que los casos de SQM son iniciados por la exposición química anterior está implícito en el nombre de inclinación (2). La iniciación del caso por tal exposición química anterior era también un requisito para una persona para adaptarse a la definición de caso Cullen (3) para la SQM. El papel de las exposiciones anteriores se discute ampliamente en el influyente libro de Ashford y Miller que revisó MCS (4) y al menos 50 estudios han demostrado que la exposición a tales sustancias químicas anterior es característica de, y aparece para iniciar la mayoría de los casos de SQM (revisado en 1,4 -6). Algunos han afirmado que la SQM es una enfermedad psicogénica y han abogado por la intolerancia ambiental idiopática nombre (IEI). Este nombre argumenta, en esencia, que la exposición química no está involucrado en la iniciación de tal sensibilidad y que no tenemos idea de lo que la causa puede ser, es decir que es idiopática. Ambos de estos argumentos han sido vigorosamente desafiado (1). Este artículo es sobre todo una por separado por escrito y la versión mucho más corta de la referencia 1 y el lector se hace referencia a que el estudio de una documentación mucho más amplia de muchas de las observaciones que figuran a continuación.

 

¿Qué tipos de productos químicos Iniciar casos de SQM y cómo pueden actuar como sustancias tóxicas?

 

Tal vez el mayor desafío individual en MCS es entender cómo pueden los diversos productos químicos implicados en la iniciación de los casos de SQM y desencadenar síntomas de sensibilidad en las que actúan ya sensibles para producir una respuesta común en el cuerpo? El escéptico MCS, Ronald Gots ha desafiado a los investigadores de MCS, con el argumento de que los diversos tipos de productos químicos presuntamente involucrados no pueden producir una respuesta común (7). Ciertamente, con el fin de desarrollar un modelo convincente para MCS, tenemos que responder a este desafío (Fig. 1).

 Cada una de las flechas representa un mecanismo mediante el cual un elemento de la figura estimula otro. El revés T representan los mecanismos inhibitorios. Se puede ver que cada una de las cuatro clases de compuestos conduce a una mayor actividad del NMDA a través de las vías diagrammed anteriormente. Los mecanismos específicos esquematiza en esta figura se discuten en detalle en las referencias 1 y 5.

 Las clases principales de productos químicos que inician los casos de SQM son la clase muy grande de disolventes orgánicos y compuestos relacionados y tres clases de plaguicidas (1,4,5,6,8). Los plaguicidas son las clases a menudo reportados de pesticidas organofosforados y carbamatos (1,4,5,8), los plaguicidas organoclorados (1,4) y los plaguicidas piretroides (1,4). Estas cuatro clases de compuestos todos puede producir una respuesta común en el cuerpo, aumentando la actividad de los receptores NMDA (fig. 1 y refs. 1,5).  

Otros tipos de sustancias registradas para iniciar los casos de SQM son el mercurio, sulfuro de hidrógeno y monóxido de carbono (revisado en 1). Estos tres (con el mercurio a través de su producto, el metilmercurio) todos ellos producen aumentos en la actividad NMDA, así (1). Además, no hay datos de modelos animales que los miembros de las siete de estas clases de productos químicos pueden tener sus respuestas tóxicas disminuye considerablemente mediante el uso de antagonistas de la NMDA (1). Esto demuestra que no sólo los miembros de estas clases de productos químicos actúan para producir un aumento en la actividad de NMDA, pero que el aumento tiene un papel importante, probablemente el papel importante, en la respuesta a estos productos químicos tóxicos. 

Así que no hay una solución convincente para lo que es posiblemente el mayor reto único en la comprensión del mecanismo de la SQM, a saber, que las siete clases de estos productos químicos actúan para producir una respuesta común en el cuerpo, aumento de la actividad de los receptores NMDA.

 Hay otros seis tipos de pruebas que implican a la elevada actividad NMDA en SQM (1,5,9,10). Estos incluyen la observación clínica de que el dextrometorfano antagonista de NMDA pueden reducir considerablemente las reacciones de los casos de SQM a la exposición química (1,9,10). Esta observación sugiere que, en concreto las personas que se han convertido en sensibles a los químicos, los productos químicos que desencadenan reacciones de este tipo de sensibilidad que también actúan para aumentar la actividad NMDA. En otras palabras, los dos productos químicos que inician y los productos químicos que desencadenan la respuesta de sensibilidad y puede actuar a lo largo de exactamente las mismas vías. La sensibilidad de los pacientes MCS a glutamato monosódico (9,10), un agonista de NMDA, también sugiere un papel de elevada sensibilidad a los agentes que actúan a través de los receptores NMDA, en la fase crónica de MCS.

 

 ¿Existen otras evidencias de que los productos químicos iniciadores Actuar como tóxicos en la SQM?

 Tenemos, pues, pruebas convincentes de que las sustancias químicas actúan para iniciar los casos de SQM y que cada clase de tales productos químicos produce una respuesta común tóxicos en el cuerpo, que se caracteriza por la elevación de la actividad NMDA. ..."  http://www.mcs-america.org/index_files/MCS.htm

 

 

"... Definiciones de caso 

Ha habido un gran interés en las definiciones de casos de SQM, debido a la preocupación acerca de si los diferentes estudios de "MCS" están estudiando la misma población de pacientes. En una revisión de las definiciones de casos diferentes (29), parece que el consenso de 1999 la definición de caso (30) era probablemente el mejor definición disponible este caso, pero dos pequeños cambios pueden ser las mejoras (1). Una vez dicho esto, lo más importante acerca de la normalización de los estudios de pacientes puede ser la de limitar la amplia gama de severidad entre los casos de SQM en este tipo de estudios y, posiblemente, también la variación de los efectos del tejido de las respuestas de sensibilidad. Se puede argumentar que los estudios deberían centrarse en el trimestre más sensible de los enfermos de SQM, porque las diferencias de los pacientes con menor grado de afectación en comparación con los controles serán más difíciles de medir (1).

 

Estimaciones de la prevalencia 

Ha habido una serie de estimaciones de la prevalencia de SQM que se han examinado en otro lugar (1,5,27). La prevalencia de SQM grave en los EE.UU., es de aproximadamente 3,5% de la población, con un número mucho mayor, posiblemente 12 a 25% moderadamente afectado (1,5). Los estudios de este tipo más extensas han sido publicados en una serie de documentos con mimo y Steinemann (31). Estudios realizados en Canadá, Alemania, Dinamarca y Suecia se han producido similares para bajar un poco las prevalencias estimadas, más o menos 50 a 100% de las estimaciones de los Estados Unidos (1). A partir de estos diversos estudios, MCS parece tener una prevalencia muy elevada, incluso superior a la de la diabetes. Cuatro estudios informan de que también existe una alta comorbilidad entre MCS y de importantes enfermedades crónicas (32-35), proporcionando más evidencia de que el impacto en la salud pública de la SQM es inmensa.

 

Algunos de los mecanismos posibles para los síntomas y signos compartidos 

Aunque los síntomas de SQM, SFC / EM, la fibromialgia y el trastorno de estrés postraumático son muy variables de un paciente a otro, estas cuatro enfermedades comparten una serie de síntomas y signos que se examinaron anteriormente (5). Cada uno de ellos puede ser explicado como una consecuencia de los elementos del ciclo NO/ONOO-, en muchos casos como una consecuencia de su impacto en ciertas regiones del cuerpo (Tabla 3).

 

 

Tabla 3                           Las explicaciones de los síntomas y signos

Síntoma /

Firmar

Explicación sobre la base de elevados de óxido nítrico / peroxinitrito la teoría

metabolismo energético / disfunción mitocondrial

La inactivación de varias proteínas en la mitocondria por el peroxinitrito, la inhibición de algunas enzimas mitocondriales por óxido nítrico y el superóxido; NAD / NADH agotamiento; la oxidación de la cardiolipina

el estrés oxidativo

Peroxinitrito, superóxido y otros oxidantes

PET exploración cambios

La disfunción del metabolismo energético que lleva a cambiar el transporte de la sonda, los cambios en la perfusión por el óxido nítrico peroxinitrito, y los isoprostanos, aumento de la actividad neuronal en respuesta a corto plazo a la exposición química

SPECT cambios

El agotamiento de glutatión reducido por el estrés oxidativo, los cambios de perfusión como en los cambios de escaneo PET

Bajo la función de las células NK

Superóxido y otros oxidantes que actúan para disminuir la función de las células NK

Otra disfunción inmune

La sensibilidad al estrés oxidativo, la elevación crónica de citoquinas inflamatorias

Citoquinas elevadas

NF-kappaB estimulación de la actividad de genes de citoquinas inflamatorias

Ansiedad

La actividad excesiva de NMDA en la amígdala

Depresión

Óxido nítrico elevada que conduce a la depresión; citocinas y los aumentos de NMDA que actúan en parte o en su totalidad a través de óxido nítrico.

Rabia

La actividad excesiva de NMDA en la región gris periacueductal del cerebro medio

Cognitivo /

aprendizaje y disfunción de la memoria

La disminución de la energía del metabolismo en el cerebro, que es muy susceptible a estos cambios, la actividad NMDA excesiva y niveles de óxido nítrico y sus efectos de aprendizaje y la memoria

Multiorgánico el dolor

Todos los componentes del ciclo tienen un papel, actuando en parte a través de óxido nítrico y el GMP cíclico de la elevación

Fatiga

Energía disfunción del metabolismo

Los trastornos del sueño

Sueño impactado por citoquinas inflamatorias, la actividad de NF-kappaB y el óxido nítrico

La intolerancia ortostática

Dos mecanismos: El óxido nítrico mediado por vasodilatación que lleva a la acumulación de sangre en la parte inferior del cuerpo; mediada por óxido nítrico disfunción del sistema nervioso simpático

Síndrome del intestino irritable

La sensibilidad y otros cambios producidos por vaniloide excesiva y la actividad de NMDA, el aumento de óxido nítrico

Permeabilización intestinal que conduce a las alergias alimentarias

Permeabilización producida por el óxido nítrico excesiva, las citoquinas inflamatorias, la actividad de NF-kB y el peroxinitrito; actos peroxinitrito, en parte, mediante la estimulación de la poli (ADP)-ribosa actividad de la polimerasa

Cabe señalar que, si bien cada uno de estos mecanismos son posibles y, en muchos casos bien documentados mecanismos bajo algunas circunstancias fisiopatológicos, en la mayoría de los casos, su papel en la generación de estos síntomas en estas enfermedades multisistémicas no está establecida.

 Los mecanismos descritos en la Tabla 3 se no se establecieron mecanismos de estas enfermedades . No obstante, proporcionan evidencia de que existen tales mecanismos plausibles para la generación de estos síntomas y signos que son consistentes con el mecanismo del ciclo NO/ONOO-...." http://www.mcs-america.org/index_files/MCS2.htm 

 

 

"... 

Los pacientes con SQM a menudo reportan sensibilidad química exquisita, del orden de 1.000 veces la sensibilidad de los valores normales (5,9) y la sensibilidad como de alto nivel también ha sido reportado en un estudio de las respuestas de sensibilidad de medición (47). Entonces, ¿cómo puede un alto nivel de sensibilidad que genera este mecanismo de modelo de fusión? 

Se ha propuesto que los actos de ciclo en varios niveles diferentes para producir tal sensibilidad nivel central alta, posiblemente con la participación de los siguientes mecanismos (1,5):

 Exposición química se estimulan las regiones del cerebro ya existente con la sensibilización neuronal, con que la sensibilización neuronal mantenerse tanto por el mecanismo de LTP estándar y por la elevación local del ciclo NO/ONOO-. Esta combinación puede ser exacerbada por una serie de mecanismos de cada una que incluye elementos del ciclo NO/ONOO-, como sigue:

El óxido nítrico que actúa como un mensajero retrógrado actuará para estimular la liberación de más glutamato por las neuronas presinápticas.

La disfunción del metabolismo de energía producida por el peroxinitrito, superóxido y el óxido nítrico, hará que los receptores NMDA son hipersensibles a los estímulos. Se sabe que la disfunción metabolismo energético produce una disminución del potencial de membrana que actúa, a su vez, para hacer que los receptores de NMDA en tales células para ser hipersensible a la estimulación (revisado en 9, 42-44).

La disfunción del metabolismo energético también actúa sobre las células gliales, que normalmente glutamato extracelular rápidamente baja a través de transporte de glutamato dependiente de la energía. La disminución de metabolismo de energía, entonces dará lugar a un aumento de glutamato extracelular, lo que a su vez al aumento de la estimulación NMDA (45,46).

Peroxinitrito conduce a un colapso parcial de la barrera sangre-cerebro, dando lugar a un acceso mayor a la química del cerebro (revisado en 9,10,48). Kuklinski et al (49) han informado de la sangre-cerebro ruptura de la barrera en pacientes del MCS y también hay un modelo animal de MCS en el que se ha observado desglose similar (50-52).

Muchas de las sustancias químicas implicadas en la SQM se metabolizan a través del citocromo P450 y las actividades de estas enzimas son conocidos por ser inhibida por el óxido nítrico, lo que posiblemente lleve a una mayor acumulación de las formas químicas activas (revisado en 9).

TRPV1, TRPA1 y algunos otros receptores TRP son activados a través de la acción de los oxidantes, como se discutió anteriormente, y en disolventes orgánicos y otros agentes que actúan a través de estos receptores TRP, tales como algunas toxinas del molde se puede esperar que han aumentado la actividad debido a la activación del receptor de tal PRT (1,62). 

Estos son todos los mecanismos conocidos, pero tienen que ser considerados como hipótesis aquí, porque su papel como importantes mecanismos causales en la producción de MCS no se ha establecido...."

 http://www.mcs-america.org/index_files/MCS2.htm

 

 

"... Resumen de datos de modelos animales 

Ref. 1 examinó 39 estudios de diferentes aparentes modelos animales de SQM. Un número sorprendentemente grande de elementos del ciclo NO/ONOO- como se propone para jugar en el MCS han sido implicados en modelos animales tales (citas proporcionada en la referencia 1). NO/ONOO- elementos del ciclo, así como sus interacciones con la sensibilización neuronal y los mecanismos de la inflamación neurogénica se han reportado para participar en uno o varios modelos animales de este tipo:

La sensibilización neuronal la sensibilización y la cruz (donde la sensibilización a un producto químico también se produce la sensibilización a una sustancia química segundo).

La sensibilización progresiva, donde la sensibilidad progresa con el creciente número de exposiciones a sustancias químicas.

Los agentes químicos que actúan a través de la acetilcolinesterasa disminuido o GABA Una actividad o mediante aumento TRPV1 actividad o la actividad del canal de sodio (ver fig. 1). 

El estrés oxidativo.

Aumento de la actividad NMDA.

El aumento de óxido nítrico.

El aumento de peroxinitrito.

Los niveles elevados de citoquinas inflamatorias o los niveles de otros marcadores inflamatorios.

Los niveles elevados de calcio intracelular.

Desglose de la barrera hematoencefálica.

La inflamación neurogénica.

Airways sensibilidad (enfermedad reactiva de las vías respiratorias).

Química vinculación con la respuesta a la irritación sensorial (se cree que involucran un número de receptores del PRT como TRPV1). 

Mientras que sólo un número limitado de ellos han sido medidos en cada modelo animal, por lo que no se puede determinar si todos ellos pueden estar implicados en cualquier modelo de un solo animal, es sorprendente la cantidad de aspectos del ciclo de NO/ONOO-, ya que se prevé para jugar en el MCS, están implicados en uno o más modelos animales. De hecho, la única parte importante del ciclo que no está implicada en uno o más modelos animales es BH4 agotamiento, lo que nunca se ha medido.  

Uno puede, por tanto, hacer un caso importante para el ciclo de NO/ONOO- como el mecanismo de MCS a partir de datos de modelos animales solos. 

Putativo pruebas de biomarcadores específicos a través de respuestas mensurables objetivamente a la exposición química 

Hay un buen número de estudios en los que las respuestas objetivamente medibles a la exposición química se diferencia en la comparación de los enfermos de SQM con los controles. En la mayoría de los casos, éstos implican pruebas de respuestas a la exposición de bajo nivel de química. Es evidente que se necesita para desarrollar pruebas específicas de biomarcadores para MCS, por lo que los diagnósticos preliminares basadas en la auto-reporte de síntomas puede ser objetivamente confirmado a través de una o más pruebas objetivamente medibles. Así, la literatura sobre objetivamente respuestas mensurables a la exposición química, donde los enfermos de SQM difieren de los controles normales, es de gran importancia, porque esas respuestas pueden ser vistos como supuestos pruebas de biomarcadores específicos.

 Tabla 3, a continuación, se resumen una serie de estudios de este tipo. Sólo una cita se proporciona para cada tipo de estudio y otras citas relevantes se proporcionan en la ref. 1.

  

Tabla 3. Posibles pruebas de biomarcadores específicos

Prueba Específica

Comentarios y citas

Tos respuesta producida por el desafío de bajo nivel de capsaicina

Mismo camino propuesto para que participen en respuesta a la exposición a disolventes orgánicos, TRPV1 que conduce a la respuesta NMDA (70,71). Un estudio también mostraron una respuesta inflamatoria. Los estudios realizados por Millqvist y compañeros de trabajo (72).

PET estudio de exploración de cerebro

Respuestas elevados en algunas partes de la región límbica (17).

Cambios en el EEG sobre exposición a sustancias químicas

Presumiblemente estrechamente relacionada con la respuesta de sensibilización neuronal (73).

Piel cambio de conductividad en la exposición química

Similar a la del polígrafo ("Lie Detector") prueba; presumiblemente causada por los cambios neuronales de sensibilización (74).

Cambios en la sangre de histamina, factor de crecimiento nervioso, otros marcadores inflamatorios

Solo por Kimata estudio (66), respuesta inflamatoria evidente.

El lavado nasal estudios

Múltiples estudios de los cambios inflamatorios en el epitelio nasal (75), puede estar vinculada a la respuesta de la rinitis.

Aumento de la sensibilidad en las células aisladas de sangre blancas

Sólo tipo de estudio en el que el paciente MCS no tiene que estar expuesto a productos químicos y por lo tanto riesgo de regulación de la sensibilidad (76).

   

De estas pruebas, la tos capsaicina prueba de respuesta, la histamina en sangre, factor de crecimiento nervioso, y otra prueba marcador inflamatorio de Kimata (66) y las pruebas de lavado nasal puede ser más fácil de aplicar en un entorno clínico y por lo tanto puede ser el mejor en la práctica pruebas específicas de biomarcadores. Una vez dicho esto, tanto la prueba de respuesta de la tos y la prueba de lavado nasal sólo pueden recoger los enfermos de SQM con una participación sustancial del tracto respiratorio y por tanto no puede ser de ayuda en las pruebas para la minoría de los enfermos de SQM que carecen de dicha participación. El Kimata (66) enfoque, al tiempo que promete, sólo se ha estudiado en un artículo publicado, con tanta claridad que necesitamos mucha más información para determinar cómo puede ser reproducibles.

 Las diferentes pruebas de posibles biomarcadores específicos se resumen en la Tabla 3, todos parecen estar en consonancia con el mecanismo del ciclo NO/ONOO- de MCS, como describen en otras partes de este documento. Varias de ellas son coherentes con los aspectos inflamatorios de dicho mecanismo, varios parecen estar en consonancia con la sensibilización neural y una implica la vía de la acción previsto para la acción de disolventes orgánicos en MCS.

 

El patrón de la evidencia 

En (1), la evidencia se resume el apoyo a los diversos aspectos del ciclo de NO/ONOO-, ya que se cree que juega en el MCS. Específicamente pruebas se resume proporcionar apoyo para cada uno de los siguientes:

 

El exceso de actividad NMDA

Los niveles elevados de óxido nítrico

La inducción de iNOS elevada

Peroxinitrito elevada

Desglose de la barrera hematoencefálica

Los niveles elevados de citoquinas inflamatorias

Elevada actividad de TRPV1

Mitocondrial / metabolismo energético disfunción

La sensibilización neuronal

 

En total hay 51 tipos distintos de pruebas..." http://www.mcs-america.org/index_files/MCS2.htm


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